自2019年與三代測序儀研發制造企業Pacific Bioscience（簡稱“PacBio”）達成長期合作，到取得自主研發的三代技術相關專利，過去3年，以NIPT（無創產前篩查）起家的貝瑞基因以極快速度，在國內三代測序技術的臨床轉化開拓出一方舞臺。
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6月13日，貝瑞基因發布公告稱，全資子公司北京貝瑞和康生物技術有限公司近日獲得國家知識產權局頒發的發明專利證書。
公告顯示，專利為公司自主研發，該發明涉及用于檢測SMA（脊髓性肌萎縮癥）中多種突變的引物組、試劑盒、方法和系統，主要包括構建三代測序文庫、基于三代測序檢測SMA疾病相關基因突變等。
值得注意的是，這是貝瑞基因第三代測序技術觸達的第三種罕見病，在公司出生缺陷三級預防產品的布局內落下重要一子。
三代測序技術打開預防窗口，新款罕見病檢測產品出爐
今年1月1日，新版醫保目錄正式實施。用于SMA的諾西那生鈉注射液每針從近70萬元降至3萬余元，激起社會熱烈討論，而這也使SMA患者成為罕見病中的標桿群體，為公眾了解罕見病打開 一扇窗口。
與許多罕見病一樣，SMA是一種常染色體隱性遺傳病（單基因遺傳病），其患者脊髓內的運動神經元受到侵害，會逐漸喪失包括呼吸、吞咽在內的各種運動功能，是導致兩歲以下嬰幼兒死亡的嚴重遺傳病。
據2020年發布的《脊髓性肌萎縮癥遺傳學診斷專家共識》顯示，SMA發病率約為1/10000，人群攜帶率約為1/50。換言之，每50人中就有1個致病基因攜帶者，而每1萬人中就有1個SMA患者，其家庭不僅將承擔高昂的診療費用，還要承受巨大的身心痛苦。
盡管“疾病診而能治”是每一位患者及醫生的心愿，但在罕見病面前，借助早期篩查和診斷，將潛在疾病扼殺在搖籃中，具有重大的價值和意義。
今年6月，國家衛生健康委能力建設和繼續教育中心擬開展基層罕見病篩查專項能力的建設項目。面向民族地區、鄉村振興重點幫扶地區免費提供罕見病、慢性病等基因篩查方面成熟規范的技術培訓與實驗室建設支持；面向有家族罕見病史的家庭，開展罕見病的基本知識及篩查意義宣傳，加強精準化信息供給，提供具有針對性的罕見病篩查服務，提高罕見病的識別和診斷能力。
同月，貝瑞基因獲得的三代SMA發明專利證書，讓全面、高效的SMA篩查成為可能。
根據貝瑞基因提供的資料，SMA是由致病基因SMN1的功能缺失引起，正常人含有兩個正常功能的SMN1拷貝，且每條染色體上包含一個拷貝（1+1）。SMA攜帶者有三種情況，即91%~94%的攜帶者只有一個正常功能的SMN1拷貝（1+0），2%~5%的攜帶者含有兩個SMN1拷貝，但其中一個包含致病點突變（1+1D），另外4%的攜帶者為沉默攜帶者，即有兩個SMN1拷貝，但都位于同一條染色體上（2+0）。
目前，國內SMA攜帶者篩查主要使用qPCR、MLPA和二代測序的方法，只能檢測1+0攜帶者，因此檢出率只有91%~94%，檢測SMN1為2拷貝，但其實為攜帶者的殘余風險為1/1245~1/415。
而三代測序具有超長讀長、無GC偏好、對高度重復等復雜區域也能夠準確測序等全面的技術優勢。基于PacBio Sequel 三代測序平臺，貝瑞基因目前已開發出全面SMA攜帶者篩查（Comprehensive analysis of SMA，CASMA）技術。
該技術在全球首次實現SMN1及SMN2基因近30kb全長序列的高效率三代HIFI測序，可同時檢測SMN1及SMN2基因拷貝數、全基因范圍內致病性點突變及Indels，并可主動提示沉默型“2+0”的攜帶風險。可大大改善SMA患者基因診斷及預后判斷，可提高SMA新生兒基因篩查的效率，并可將SMA攜帶者篩查的殘余風險降低4~5倍。相關研究成果已被國際分子診斷權威期刊《Journal of Molecular Diagnostics》接收。
科研、硬件、產品依次發力，三代測序技術布局循序漸進
事實上，這已經不是貝瑞基因首次在罕見病領域運用三代測序技術。
2021年8月，公司推出三代地貧檢測產品，根據去年7月展開的臨床前瞻性研究，在我國南方地貧高發省份12家醫院納入1759例血常規或血紅蛋白檢測陽性的臨床前瞻性樣本，與Sanger測序等金標準方法對比驗證后，證實貝瑞基因三代地貧的檢測準確性大于99.9%。
對于常規基因檢測方法未能明確原因的罕見型地貧，三代地貧能夠提升40%~60%的診斷效能；對于傳統PCR及二代地貧的假陽性和假陰性，也可運用三代地貧進行驗證。該產品在提高重型地貧的防控效率、避免因誤篩帶來的不必要產前診斷及在臨床精準遺傳咨詢等方面均有著不可替代的優勢。
近期，三代地貧檢測試劑盒近期取得了醫療器械注冊倫理批件，進入臨床試驗階段。
而在先天性腎上腺皮質增生癥方面，貝瑞基因于今年1月取得“同時檢測先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）相關9個基因多種突變的引物組和試劑盒”的發明專利證書。
去年9月，興業證券研報曾表示，貝瑞基因有望憑借三代地貧優異的檢測性能，以及規模效應實現后，三代測序的成本下降占據較大市場份額。在地貧之后，公司也有望基于三代測序平臺，進一步開發針對先天性腎上腺皮質增生癥、脊髓性肌萎縮癥等單基因遺傳病的三級防控檢測產品。
短短1年后，相關產品逐一取得進展，進一步印證了貝瑞基因三代測序檢測技術的高轉化速度。據貝瑞基因方面表示，公司這些年在三代測序的布局循著科研先行、硬件提速、產品落地的思路。
例如，在三代測序技術大量科研文獻的基礎上，貝瑞基因在三代測序領域開展了多項重磅臨床研究并取得了豐碩成果，并在2019年與全球領先的三代測序儀研發和制造企業PacBio達成長期合作。雙方聯合開發的三代測序平臺Sequel II CNDx目前已經進入醫療器械注冊臨床試驗階段。今年年初，貝瑞基因與PacBio攜手開發三代桌面測序儀，以此服務中國臨床多層次需求。
而在硬件不斷提升的基礎上，貝瑞基因依托第三代測序技術，以單基因遺傳病為切入點，陸續落地罕見病檢測產品。值得一提的是，這些產品與公司其他響應國家出生缺陷三級預防的核心產品一同，為遺傳疾病篩查提供有力工具。
例如，針對SMA的預防，貝瑞基因此前還推出過攜心安SMA攜帶者篩查產品，基于創新性的實時定量PCR檢測技術，通過抽取2mL外周血，即可檢測到SMN1的7號外顯子的存在或缺失，目前已成為臨床SMA攜帶者篩查應用廣泛的檢測方法。
對于三代測序技術的未來，貝瑞基因董事長、總經理高揚充滿期待。他表示，從目前的觀察看，中國臨床市場對三代測序產品的接受程度非常高。“未來的臨床場景，我們希望基于三代測序做到全基因病的篩查和未明確疾病的診斷，開發出大量適宜中國市場的基因診斷和篩查產品，成為臨床和患者之間的技術橋梁。”文/李杰
